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Correlazioni in Medicina



Venetoclax più Gilteritinib per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazione FLT3


L'inibitore della tirosina chinasi 3 correlato a FMS ( FLT3 ) Gilteritinib ( Xospata ) è la terapia standard per la leucemia mieloide acuta ( AML ) recidivante / refrattaria con mutazione FLT3 ( FLT3mut ), ma raramente riduce il carico di FLT3mut o induce un'efficacia prolungata.
Gilteritinib si combina sinergicamente con l'inibitore BCL-2 Venetoclax ( Venclyxto ) nei modelli preclinici di leucemia mieloide acuta FLT3mut.

Uno studio di fase Ib in aperto, dose-escalation / dose-expansion ha arruolato pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria FLT3 wild-type e FLT3mut ( intensificazione ) o FLT3mut ( espansione ).
I pazienti hanno ricevuto 400 mg di Venetoclax per via orale una volta al giorno e 80 mg o 120 mg di Gilteritinib per via orale una volta al giorno.

Gli obiettivi primari erano la sicurezza, l'identificazione della dose raccomandata di fase II e il tasso di risposta completa composita modificata ( mCRc ) ( risposta completa CR + CR con recupero incompleto dell'emocromo + CR con recupero incompleto delle piastrine + stato morfologico libero da leucemia ), utilizzando i criteri di risposta definiti dallo studio di fase III ADMIRAL.

Sono stati arruolati 61 pazienti ( n=56 FLT3mut ); il 64% ( n=36 su 56 ) dei pazienti con FLT3mut aveva ricevuto una precedente terapia con inibitori FLT3.
La dose raccomandata di fase II è stata di 400 mg di Venetoclax una volta al giorno e di 120 mg di Gilteritinib una volta al giorno.

Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati le citopenie ( n=49; 80% ).

Gli eventi avversi hanno indotto l'interruzione della dose di Venetoclax e Gilteritinib rispettivamente nel 51% e nel 48% dei pazienti.

Il tasso di risposta mCRc per i pazienti con FLT3mut è stato del 75% ( CR, 18%; CR con recupero incompleto della conta ematica, 4%; CR con recupero incompleto delle piastrine, 18%; e stato libero da leucemia morfologica, 36% ), ed è stato simile tra i pazienti con o senza precedente terapia con inibitori FLT3 ( 80% vs 67%, rispettivamente ).

Il follow-up mediano è stato di 17.5 mesi.

Il tempo mediano alla risposta è stato di 0.9 mesi e la durata mediana della remissione è stata di 4.9 mesi.

La risposta molecolare FLT3 ( inferiore a 10-2 ) è stata raggiunta nel 60% dei pazienti mCRc valutabili ( n=15 su 25 ).

La sopravvivenza globale ( OS ) mediana per i pazienti con FLT3mut è stata di 10.0 mesi.

La combinazione di Venetoclax e Gilteritinib è risultata associata a elevati tassi di risposta mCRc e di risposta molecolare FLT3 indipendentemente dalla precedente esposizione all'inibitore FLT3.
Le interruzioni della dose sono state necessarie per mitigare la mielosoppressione. ( Xagena2022 )

Daver N et al, J Clin Oncol 2022; 40: 4048-4059

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